《美国派6》中故事的三位主人公刚刚成为大学新生，就听说了鼎鼎大名的Beta兄弟会。这个社团在学校里风光无限，有着各种新奇的派对以及美女资源。主人公们使出浑身解数，参加各种测试，就为了早日得偿所愿加入社团。艾瑞克却因被女友甩掉而情绪低落，老爸甚至不惜拿出自己年轻时的“桃色名单”来为他打气。男女共用卫生间的大学生活果然疯狂，更有德维特领导的“贝塔”兄弟社定期举办狂欢派对，艾瑞克的压抑得到了缓解。然而贝塔兄弟社正面临一群校中精英人物创办的“GEK”兄弟会的冲击，而且艾瑞克等人还要准备加入贝塔所经历的五十个挑战。在艾瑞克埋头做任务的同时，贝塔与GEK的矛盾不断升级，最后发展到要用被学校禁止长达四十年的“古希腊运动会”决一胜负，这是一场关乎两个社团存亡的决战，兄弟会能够重现辉煌么？